文章导读巴西联邦塞阿拉大学海洋科学研究所Gandhi Rádis-Baptista 团队与日本富山大学自然医学研究所Katsuhiro Konno 团队合作在Toxins期刊发表了题为“Spider and Wasp Acylpolyamines: Venom Components and Versatile Pharmacological Leads, Probes, and Insecticidal Agents”的综述文章。该文系统梳理了蜘蛛与黄蜂毒液中一类特殊低分子量毒素——酰基多胺 (Acylpolyamines) 的化学本质、作用机制及其作为药物先导物、分子探针和生物杀虫剂的转化前景。文章亮点1. 首次系统综述蜘蛛与黄蜂毒液酰基多胺涵盖其起源、结构、衍生化及在生物医学与生物技术中的多样化应用2. 酰基多胺专性来源于蜘蛛和一种独居黄蜂通过电压依赖性方式主要抑制离子型谷氨酸受体 (AMPA、NMDA、KA) 和烟碱型乙酰胆碱受体 (nAChRs)3. 以argiopines、Joro/Nephila 毒素 (JSTX、NPTX) 和philanthotoxins 为代表已合成出纳摩尔级高选择性类似物4. 经光不稳定基团或荧光基团修饰酰基多胺被转化为分子探针可在活细胞群体中区分并成像iGluRs 与nAChRs5. 线性多胺骨架 (如精胺、亚精胺) 可作为载体借助多胺摄取系统将活性分子递送至病变细胞实现靶向治疗同时具备开发为生物杀虫剂的潜力。什么是酰基多胺多胺 (Polyamines, PAs) 是广泛存在于所有生命形式中的多阳离子生物胺参与细胞增殖、分化、凋亡以及神经信号传导等过程。在内源性和外源性毒素中精胺 (Spermine) 和亚精胺 (Spermidine) 等内源性多胺通过与膜受体和离子通道相互作用调控神经传导。而在蜘蛛和黄蜂毒液中多胺与单胺 (组胺、多巴胺、血清素)、肽类共同构成低分子量组分其中酰基多胺是蜘蛛和某些黄蜂独有的毒液成分。图1. 不同生物类群中出现的脂肪族多胺 (如精胺、亚精胺、腐胺等)蜘蛛与黄蜂毒液中的酰基多胺酰基多胺由多胺骨架连接芳香族酰基“头部”和氨基酸连接子构成化学上高度模块化。代表性分子包括来自球蛛Argiopa lobata 的argiopine (AR-636)、来自Joro 蜘蛛Nephila clavata 的JSTX-3、来自Nephilengys borbonica 的NPTX-473、来自巨蛛Macrothele gigas 的MG-30以及来自独居挖洞黄蜂Philanthus triangulum 的philanthotoxin (PhTX-433) 等。图2. 蜘蛛与黄蜂毒液中的酰基多胺代表分子PA-366、AR-636、JSTX-3、NPTX-473、MG-30、PhTX-433 等作用机制精准抑制离子型受体大多数蜘蛛与黄蜂酰基多胺的分子靶点是无脊椎动物突触中的谷氨酸能兴奋性神经元通过作用于离子型谷氨酸受体 (iGluRs) 使昆虫猎物麻痹。其抑制作用主要呈电压依赖性在激动剂 (谷氨酸) 解离后的开放通道状态结合。除iGluRs (AMPA、NMDA、KA) 外黄蜂PhTX-433 还可靶向烟碱型乙酰胆碱受体 (nAChRs)。值得注意的是这些受体的脊椎动物对应亚型 (如人源AMPA、NMDA、KA 受体及神经型 (nAChRs) 同样对其敏感这为药物开发提供了切入点。作为药物先导物由于酰基多胺靶向nAChRs 和iGluRs它们可作为治疗涉及谷氨酸能突触病理状态的先导物。例如N1-丹磺酰-精胺 (N1-Dansyl-spermine) 在小鼠中剂量依赖性地拮抗精胺诱导的NMDA 介导中枢兴奋具有神经保护潜力Parawixin 毒素具有抗惊厥与神经保护作用源自蜘蛛Agel 416、HO-416b 和黄蜂PhTX-433 的类似物对MCF-7、MDA-MB-231 乳腺癌细胞表现出抗增殖活性argiotoxin-636 还能调控黑色素生成。此外修饰后的多胺骨架可用作广谱抗菌药物。作为分子探针将酰基多胺与光不稳定基团或荧光基团偶联可将其转化为强大的分子工具。例如含叠氮基的光不稳定PhTX-343 类似物在紫外照射下成为iGluRs 的不可逆抑制剂用于定位配体结合位点以BODIPY 或香豆素为荧光团的argiotoxin 和NPTX 类似物可在海马活神经元中可视化NMDA 和谷氨酸受体。这些探针为神经受体成像与药物筛选提供了关键手段。作为生物杀虫剂基于酰基多胺对昆虫兴奋性传导的抑制作用经结构改造的类似物可作为高效、高选择性的生物杀虫剂。例如以PhTX-343 和NPTX-8 为模板设计的squaryl 氨基酸类似物在蟋蟀生物测定中表现出强麻痹活性将PhTX-343 的酪氨酸替换为环己基丙氨酸得到的Cha-PhTX-343对蟋蟀nAChR 的抑制达到纳摩尔级。这类源于毒液的化合物为害虫管理提供了新思路。多胺转运系统靶向递送载体线性多胺 (如精胺、亚精胺) 作为酰基多胺的骨架还可充当货物载体。借助病变细胞表面上调的多胺摄取系统多胺-药物偶联物可将活性分子靶向递送至癌细胞等病变组织。例如表面修饰亚精胺的PEG-PLGA 纳米颗粒用于阿霉素的肿瘤靶向递送多胺聚离子复合物用于递送源自希拉毒蜥唾液的降糖肽exenatide。这种模块化特性使酰基多胺成为多功能靶向递送平台。研究意义酰基多胺是一类结构模块化、来源独特的天然毒液成分。本综述表明通过结构衍生化这类毒素可转化为高选择性药物先导物、活细胞分子探针、靶向递送载体乃至环境友好的生物杀虫剂。随着对离子型受体结构与功能的深入解析以及VenoMS 等毒液数据库的建立蜘蛛与黄蜂酰基多胺有望在神经疾病治疗、受体成像和可持续害虫防控中发挥更大价值。文章链接https://www.mdpi.com/2072-6651/16/6/234期刊Toxins期刊主页https://www.mdpi.com/journal/toxins​主编Jay Fox, University of Virginia, Charlottesville, USA期刊主要涵盖了由生物体产生的各类毒素领域的相关研究。2025 Impact Factor4.02025 CiteScore8.3Time to First Decision18 DaysAcceptance to Publication3.6 Days本文转自MDPI生物与生命科学仅供学习交流